4世紀から5世紀にかけて、ヤマト王権が成立し、徐々に東北地方の支配に乗り出しました。しかし、エミシの激しい抵抗に遭い、阿弖流為と副将の母禮は抵抗の象徴となりましたが、征夷大将軍坂上田村麻呂に敗れ、エミシの抵抗は終息しました。アニメ『もののけ姫』の話は、エミシをモチーフにしたと言われています。
1457年、和人とアイヌの少年との諍いで、アイヌがコシャマインの戦いを起こし、さらに、江戸時代には、漁業権をめぐるアイヌ同士の争いが起こり、松前藩の介入によって、1669年にシャクシャインの戦いが勃発しました。この戦いは、アイヌ民族が松前藩と戦った近世最大の蜂起として知られています。シャクシャインの戦いは、漫画『ゴールデンカムイ』の舞台となっています。